Katedra Chorób Serca
Tytuł projektu:

Niedobór żelaza a dysfunkcja mięśni szkieletowych w niewydolności serca


Kierownik projektu:
Prof. dr hab. Ewa A. Jankowska

Finansowany przez: Projekt został sfinansowany ze środków Narodowego Centrum Nauki przyznanych na podstawie decyzji numer DEC-2012/05/E/NZ5/00590


 

Głównym celem projektu było zbadanie związku pomiędzy stanem gospodarki żelazowej a funkcjonowaniem mięśni szkieletowych u chorych z niewydolnością serca (NS). NS to jedno z najtrudniejszych wyzwań, zarówno zdrowotnych, jak i społeczno-ekonomicznych, które stoją przed współczesną medycyną.  NS występuje u około 1–2% dorosłej populacji krajów rozwiniętych, a u osób w wieku ≥ 70 lat – u ponad 10%.  Kluczowym elementem patofizjologii NS są zmiany strukturalne i czynnościowe w mięśniu sercowym (tzw. kardiomiopatia), ale dodatkowo w przebiegu tego zespołu dochodzi do zmian strukturalnych i czynnościowych w obrębie mięśni szkieletowych (tzw. miopatia szkieletowa).  Dysfunkcja mięśni szkieletowych stanowi ważny element odpowiedzialny m.in. za upośledzoną tolerancję wysiłku fizycznego u chorych z NS i progresję choroby. W ostatnich latach zwrócono uwagę na częste występowanie  niedoboru żelaza (ID, ang. iron deficiency) u chorych z NS, niezależnie od współistniejącej niedokrwistości.  Żelazo jest mikroelementem aktywnym metabolicznie, pełniącym wiele  ważnych funkcji we wszystkich komórkach organizmu.  Jest m.in. niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mitochondriów oraz do utrzymania  optymalnej energetyki w komórce .  Z tego względu metabolizm żelaza odgrywa tak ważną rolę  w funkcjonowaniu mięśni szkieletowych .  To w nich znajduje się 10-15% całkowitej zawartości żelaza w organizmie.  Mięśnie charakteryzują się wysokim zużyciem energii, stąd też  nawet niewielki spadek wydajności  metabolizmu energetycznego spowodowany np. ID może upośledzać ich funkcjonowanie, włączając spadek wydajności fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) i Cyklu Krebsa, wzrost beztlenowej glikolizy oraz spadek ekspresji mięśniowego magazynu tlenowego, mioglobiny (Ryc 1. Przyjęto z: Stugiewicz et al. Eur J Heart Fail 2016, prawa autorskie zastrzeżone przez European Journal of Heart Failure)   W medycynie sportowej dowiedziono, że prawidłowy stan gospodarki żelazowej jest warunkiem koniecznym do poprawy wydolności tlenowej indukowanej treningiem, a suplementacja żelazem stanowi jedną z form dopingu.
Dotychczas wykazano, że ID wiąże się z gorszą wydolnością fizyczną i m.in. słabszą siłą mięśniową u chorych z NS, a ponadto stanowi czynnik złego rokowania u tych osób, a jego korekcja za pomocą dożylnej suplementacji żelazem poprawia jakość życia i wydolność fizyczną chorych z NS.  Pomimo istotnych korzyści klinicznych wynikających z suplementacji żelaza u chorych z NS i ID dowiedzionych w badaniach klinicznych, niejasne są patomechanizmy tłumaczące te zależności.  Główna hipoteza badawcza zakładała, że ID upośledza funkcję mięśni szkieletowych i oddechowych u chorych z NS poprzez upośledzenie funkcjonowania mitochondriów, zahamowanie przemian tlenowych i zwiększenie przemian beztlenowych (oceniane przyżyciowo przez zwiększoną produkcję mleczanów przez pracujące mięśnie szkieletowe). W ramach przeprowadzonych badań wykazano, że mężczyźni z NS mają mniej tkanki mięśniowej, mięśnie szkieletowe w różnych obszarach ciała (mięśnie czworogłowe uda, przedramienia, oddechowe) są słabsze i bardziej męczliwe niż u osób zdrowych.  Zaobserwowano również, że ID (oceniany jako obniżone stężenie ferrytyny i obniżone wysycenie transferryny żelazem) współwystępuje z obniżoną siłą mięśniową ocenianą w różnych obszarach ciała, zaś podwyższonemu stężeniu rozpuszczalnego receptora dla transferryny wskazującego na ID w obrębie tkanek obwodowych towarzyszy m.in. krótszy dystans marszu w teście korytarzowym czy gorsze obiektywne miary nietolerancji wysiłku fizycznego oceniane podczas tzw. próby spiroergometrycznej (wysiłek na bieżni ruchomej z pomiarem gazów wydechowych, co pozwala ocenić przyżyciowo metabolizm pracującego organizmu). Kluczową częścią projektu była 24-tygodniowa interwencja farmakologiczna, mianowicie podawanie dożylne ferroksykarbomaltozy (lub placebo) mężczyznom z NS i ID.  Dożylna suplementacja żelaza w porównaniu do podawania placebo spowodowała poprawę stanu gospodarki żelazowej pod postacią wzrostu stężeń ferrytyny, hepcydyny, rozpuszczalnego receptora transferryny i wskaźnika wysycenia transferryny żelazem.  Równolegle obserwowano poprawę siły mięśniowej i wydolności fizycznej.  Aby przyżyciowo ocenić potencjalny wpływ korekcji ID na energetykę mięśni szkieletowych zrealizowano następujący eksperyment.  Mężczyzn z NS poddano 5-minutowym ćwiczeniom fizycznym mięśni przedramienia (według standardowego protokołu) i pobierano krew perfundującą z trenowanych mięśni przed i po wysiłku.  Różnicę w stężeniach analizowanych biomarkerów przed i po wysiłku fizycznym uznano jako wypadkowy produkt uwolniony z mięśni przedramienia poddanych wysiłkowi fizycznemu.  Procedurę powtórzono przed i po 24 tygodniach suplementacji żelazem (lub podawania placebo).  Wykazano, że pod wpływem dożylnej suplementacji żelazem dochodzi do zmniejszenia produkcji mleczanów (co wskazuje na zahamowanie energetycznych przemian beztlenowych), zwiększenia stężenia uwalnianej akonitazy (co wskazuje pośrednio na większą intensywność przemian w cyklu Krebsa), a także zmian adaptacyjnych w obrębie enzymów uczestniczących w przemianach redoks nakierowanych na neutralizację wolnych rodników (zmniejszenie stężenia peroksydazy i zwiększenie stężenia dysmutazy ponadtlenkowej).  Tym samym udowodniono w modelu klinicznym, że upośledzenie funkcjonowania mitochondriów i promowanie beztlenowych przemian energetycznych w połączeniu z mało efektywną obroną przeciw wolnym rodnikom w mięśniach szkieletowych mężczyzn z NS i ID ulega normalizacji (przynajmniej częściowo) pod wpływem uzupełnienia tkankowych niedoborów żelaza. Dodatkowo w części projektu realizowanego in vitro w modelach komórkowych (linii szczurzych i ludzkich) wykazano, że nie tylko nadmiar żelaza (i związany z nim stres oksydacyjny), ale przede wszystkim ID jest szkodliwy dla żywotności i funkcjonowania kardiomiocytów oraz miocytów szkieletowych.  ID znacznie bardziej niż nadmiar żelaza upośledza funkcje życiowe i funkcję skurczową komórek poddanych pracy mechanicznej.  Zmiany można zaobserwować już przy ocenie mikroskopowej morfologii szczurzych kardiomiocytów i miocytów szkieletowych hodowanych przy zmiennej dostępności żelaza w medium. Komórki obciążone pracą mechaniczną i hodowane w warunkach ID charakteryzowały się ponadto upośledzonym metabolizmem tlenowym na korzyść mniej wydajnej energetycznie glikolizy, co było związane m.in. z obniżoną syntezą kompleksów mitochondrialnych i wzrostem produkcji kinazy pirogronianowej.  Dane eksperymentalne potwierdzają wyniki uzyskane w części klinicznej, wskazując, że jednym z patomechanizmów tłumaczących upośledzenie funkcjonowania mięśni szkieletowych w NS i ID jest dysfunkcja mitochondriów związana z upośledzeniem przemian tlenowych na rzecz promowania mniej wydajnych energetycznie przemian beztlenowych.

Wykaz publikacji:

 
 
1.
 
 
 
 
 
 
Status publikacji: Tytuł publikacji: Autorzy:
Opublikowane Vitamin B12 and folate deficiency in chronic heart failure Haye H van der Wal, Josep Comin-Colet, Ijsbrand T Klip, Cristina Enjuanes, Niels Grote Beverborg, Adriaan A Voors, Waldemar Banasiak, Dirk J van Veldhuisen, Jordi Bruguera, Piotr Ponikowski, Ewa A Jankowska, Peter van der Meer
Tytuł czasopisma: IF: Wydawca:
Heart 5,595 BMJ
Tom: Rok: Strony: DOI (w przypadku braku proszę wpisać „brak”):  
101 2015 302-310 10.1136/heartjnl-2014-306022
2.
 
 
 
 
 
 
Status publikacji: Tytuł publikacji: Autorzy:
Opublikowane Effects of intravenous iron therapy in iron-deficient patients with systolic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials Ewa A. Jankowska, Michał Tkaczyszyn, Tomasz Suchocki, MarcinDrozd,Stephan von Haehling, Wolfram Doehner, Waldemar Banasiak, Gerasimos Filippatos, Stefan D. Anker, and Piotr Ponikowski
Tytuł czasopisma: IF: Wydawca:
European Journal of Heart Failure 5,135 WILEY-BLACKWELL
Tom: Rok: Strony: DOI (w przypadku braku proszę wpisać „brak”):  
18 2016 786-795 10.1002/ejhf.473  
    Pokaż plik
3.
 
 
 
 
 
 
Status publikacji: Tytuł publikacji: Autorzy:
Opublikowane The influence of iron deficiency on the functioning of skeletal muscles: experimental evidence and clinical implications Magdalena Stugiewicz, Michał Tkaczyszyn, Monika Kasztura, Waldemar Banasiak, Piotr Ponikowski, and Ewa A. Jankowska
Tytuł czasopisma: IF: Wydawca:
European Journal of Heart Failure 5,135 WILEY-BLACKWELL
Tom: Rok: Strony: DOI (w przypadku braku proszę wpisać „brak”): Link w przypadku czasopism elektronicznych:
18 2016 762-773 10.1002/ejhf.467 nie dotyczy
    Pokaż plik
4.
 
 
 
 
 
 
Status publikacji: Tytuł publikacji: Autorzy:
Złożone Iron therapy in patients with heart failure and iron deficiency - review on iron preparations for practitioners. Marcin Drozd, Ewa Anita Jankowska, Waldemar Banasiak, Piotr Ponikowski
Tytuł czasopisma: IF: Wydawca:
American Journal of Cardiovascular Drugs 2,233 ADIS INT LTD
Tom: Rok: Strony: DOI (w przypadku braku proszę wpisać „brak”): Link w przypadku czasopism elektronicznych:
- 2016 - brak nie dotyczy
    Pokaż plik
5.
 
 
 
 
 
 
Status publikacji: Tytuł publikacji: Autorzy:
Opublikowane „ŻELAZNE SERCE” — CO WIEMY, A CZEGO NIE WIEMY? Monika Kasztura, Magdalena Stugiewicz, Kamil Kobak, Waldemar Banasiak, Piotr Ponikowski, Ewa A. Jankowska
Tytuł czasopisma: IF: Wydawca:
Kosmos, Problemy Nauk Biologicznych 0 Polskie Towarzystwo Przyrodników im. Kopernika
Tom: Rok: Strony: DOI (w przypadku braku proszę wpisać „brak”): Link w przypadku czasopism elektronicznych:
63 2014 387-393 brak nie dotyczy
    Pokaż plik
6.
 
 
 
 
 
 
Status publikacji: Tytuł publikacji: Autorzy:
Opublikowane Influence of the availability of iron during hypoxia on the genes associated with apoptotic activity and local iron metabolism in rat H9C2 cardiomyocytes and L6G8C5 skeletal myocytes Magdalena Dziegala, Monika Kasztura, Kamil Kobak, Jacek Bania, Waldemar Banasiak, Piotr Ponikowski, Ewa A. Jankowska
Tytuł czasopisma: IF: Wydawca:
Molecular Medicine Reports 1,559 SPANDIDOS PUBL LTD
Tom: Rok: Strony: DOI (w przypadku braku proszę wpisać „brak”): Link w przypadku czasopism elektronicznych:
14 (4) 2016 3969-3977 10.3892/mmr.2016.5705 nie dotyczy
    Pokaż plik
7.
 
 
 
 
 
 
Status publikacji: Tytuł publikacji: Autorzy:
Złożone Both iron excess and iron depletion impair viability of rat H9C2 cardiomyocytes and L6G8C5 myocytes. Monika Kasztura, Magdalena Dzięgała, Kamil Kobak, Jacek Bania, Grzegorz Mazur, Waldemar Banasiak, Piotr Ponikowski, Ewa Anita Jankowska
Tytuł czasopisma: IF: Wydawca:
Kardiologia Polska 0,878 VIA MEDICA
Tom: Rok: Strony: DOI (w przypadku braku proszę wpisać „brak”): Link w przypadku czasopism elektronicznych:
- 2016 - - nie dotyczy
    Pokaż plik
8.
 
 
 
 
 
 
Status publikacji: Tytuł publikacji: Autorzy:
Opublikowane Iron deficiency in heart failure: Impact on response to cardiac resynchronization therapy Joanna Bojarczuk, Krystian Josiak, Monika Kasztura, Dorota Kustrzycka-Kratochwil, Krzysztof Nowak, Dariusz Jagielski, Waldemar Banasiak, Ewa Anita Jankowska, Piotr Ponikowski
Tytuł czasopisma: IF: Wydawca:
INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY 4,638 ELSEVIER IRELAND LTD
Tom: Rok: Strony: DOI (w przypadku braku proszę wpisać „brak”): Link w przypadku czasopism elektronicznych:
222 2016 133-134 10.1016/j.ijcard.2016.07.280 nie dotyczy
    Pokaż plik